高血压病治疗的新途径-用水溶性膳食纤维重置肠道菌群/100853 北京解放军总医院急诊科 孟庆义/近来随着宏基因和人体微生态的研究进展,国内外学者发现高血压病的发生和肠道菌群改变有关,移植机体内某些菌群,可使小鼠的血压升高,故推测通过重置肠道菌群可有助于高血压病的治疗[1]。食物中的一些膳食纤维成份,是滋养肠道细菌的食粮,尤其是短链的非淀粉多糖,有改善和重置肠道菌群平衡的作用[2],并提出采用这类膳食补充剂可能有助于高血压病的治疗[3,4]。目前国内市售的卿尔美水溶性膳食纤维营养素,含大量短链非淀粉多糖,理论上可重建肠道菌群平衡,但其在高血压治疗中的效果尚不明确。据此,本研究采用补充水溶性膳食纤维方法治疗4例高血压病患者,取得良好疗效,现报道如下。[病例简介]例1,女73岁,原籍东北,近5年移居广东,为高收入人群,因患多种疾病咨询用药。自述患高血压病史30余年,曾先后服用复发降压片、罗布麻、硝苯地平、氨氯地平、马来酸依那普利、卡托普利、倍他乐克、氢氯噻嗪、吲达帕胺、氯沙坦钾和缬沙坦等多种药物,目前同时服用氨氯地平、倍他乐克、缬沙坦三种降压药物,血压控制尚可;因降压药种类过多,建议改为厄贝沙坦氢氯噻嗪片,每早162.5mg;倍他乐克逐渐减量停用。患者中度肥胖,伴高甘油三脂和高胆固醇血症、高尿酸血症,空腹血糖和糖化血红蛋白稍高于正常水平;建议口服二甲双胍,每日2g,分四次服用,卿尔美水溶性膳食纤维,每次15g,每天1-2次,试图通过重置肠道菌群,减轻体重,控制代谢综合征。患者心电图未见明显异常,且无心绞痛发作史,建议长期口服阿司匹林,每日0.1g,以预防心脑血管病发作。患者有轻度骨质疏松病史,建议服用钙尔奇D和多种维生素每日各一片。约4个月后电话随访,患者体重减轻约15kg,当地医院复查血生化,血糖、糖化血红蛋白、甘油三脂、胆固醇和尿酸均正常;期间每日自测早中晚和睡前四次血压,约在改变治疗方案后2个月左右,因血压一直正常,自行停用降压药,近段时间未见血压升高。故嘱患者继续应用阿司匹林、二甲双胍、卿尔美水溶性膳食纤维、钙尔奇D和多种维生素。约半年后电话随访,当地医院复查的血糖、糖化血红蛋白、甘油三脂、胆固醇和尿酸均保持在正常范围,未服降压药血压仍保持在正常范围。又约4个月后,患者电话咨询,自述近3个月来,听从某朋友推荐,停用上述所有药物,改用某保健品调理,血压再次升高,最高达170/100mmHg,并自行口服卡托普利,12.5mg,每早一次,睡前血压升高伴头晕;建议患者改厄贝沙坦氢氯噻嗪片,每早162.5mg,继续观察中。例2,女83岁,北京某军队干休所退休人员。患高血压病史40余年,先后服用北京降压O号、硝苯地平、氨氯地平、马来酸依那普利、倍他乐克、吲达帕胺、氯沙坦钾和缬沙坦等多种药物,就诊时服用苯磺酸氨氯地平(每早一片,5mg)、和缬沙坦(每晚一片,80mg)二种降压药物,建议改为单用厄贝沙坦氢氯噻嗪片,每早162.5mg;且长期口服阿司匹林,每日50mg-100mg,以预防心脑血管病发作。患者空腹血糖和糖化血红蛋白升高已近20年,诊断为2型糖尿病,长期口服二甲双胍治疗,用法为每日2g,分四次服用,血糖控制基本满意,但有时会出现糖化血红蛋白略高现象,该项治疗未做调整。患者还伴高甘油三脂和高胆固醇血症,一直口服他汀类治疗(阿托伐他汀钙,20mg,每天一次;或瑞托伐他汀钙,10mg每天一次;隔几个月交替使用),复查血脂各项指标基本在正常范围,但停药后化验血脂迅速反弹。患者中度肥胖,有高尿酸血症,因后者无痛风症状,未进行针对性治疗。建议停用降血脂药物,加用卿尔美水溶性膳食纤维,每次15g,每天1次,试图通过重置肠道菌群,减轻体重,控制代谢综合征。患者为预防骨质疏松病,一直服用钙尔奇D和多种维生素每日各一片。约2个月后,患者体重减轻约10kg左右,每日自测早中晚和睡前四次血压,最低在90/60mmHg左右,故停用降压药观察。复查血生化,血糖和糖化血红蛋白、甘油三脂和胆固醇,及尿酸也均在正常范围。此后治疗方案维持为阿司匹林、二甲双胍、卿尔美、钙尔奇D和多种维生素;已连续随访18个月,家庭自测血压一直维持在130-110/70-85mmHg之间,血糖、血脂和尿酸等指标均在正常范围;持续随访中。 例3,男51岁,北京市属机关干部。有高血压病史6年余。曾服用倍他乐克、苯磺酸氨氯地平等药物,近3年来一直服用厄贝沙坦氢氯噻嗪片,每早162.5mg,血压控制良好,但未坚持家庭自测血压;且长期口服阿司匹林,每日100mg,以预防心脑血管病发作。患者中度肥胖,伴轻度高甘油三脂、高胆固醇血症、和高尿酸血症,腹部超声显示中度脂肪肝。建议口服二甲双胍,每次0.5g,每天一次;卿尔美水溶性膳食纤维,每次15g,每天1次,试图通过重置肠道菌群,减轻体重,控制代谢综合征。约2月后患者体重降低约7kg左右,再次查体显示脂肪肝消失,血脂和尿酸均在正常范围。并间断多次出现晨起头晕、胸闷现象,在附近医院急诊诊断为脑供血不足,进行扩张脑血管病治疗,效果不明显;又疑似为冠心病,来我301医院行冠状动脉CT现象,亦未发现任何异常。此时想起是否和降压药有关,家庭自测血压发现,晨起血压低致90-85/70-60mmHg,疑为降压药造成的低血压,所致头晕和胸闷症状,遂停用降压药观察。连续一种每日四次家庭自测血压均在大致正常范围,故彻底停用降压药,继续口服阿司匹林,每日100mg;二甲双胍,每次0.5g,每天一次;卿尔美水溶性膳食纤维,每次15g,每天1次。随访18个月,体重未反弹,血压亦维持在正常水平。继续随访中。 例4,男39岁,北京武警部队处级干部,有高血压病史3年余,一直服用厄贝沙坦氢氯噻嗪片,每早162.5mg,血压控制良好;同时口服阿司匹林,每日100mg。患者中度肥胖,为减肥每日口服二甲双胍,每次0.5g,每天3次;卿尔美水溶性膳食纤维,每次15g,每天2次。约2个月后,体重减轻约10kg,家庭自测血压发现血压也降至偏低水平,为防止低血压发作,停用降压药。治疗方案改为:阿司匹林继续为每日100mg;卿尔美水溶性膳食纤维,减为每次15g,每天1次;二甲双胍减为每次0.5g,每天1次;约3个月后,体重又减轻约5kg,家庭自测血压在正常水平,继续随访中。[讨论]目前心血管医学经典理论认为,绝大多数的高血压病(原发性高血压)均需终身服用抗高血压药物治疗,只有少数高血压病患者在罹患急性心肌梗死、脑梗死、及少数影响机体重要脏器的严重疾病后,血压才有可能自动恢复正常,不用降压药物或减少一定剂量;也就是说,几乎所有高血压病患者,需终身、不间断地服用抗高血压药物,该理论在医学专业人员、科学普及人员、及药品生产公司的大力推广下,已深入人心,并成为一种“医学常识”。其缘由是高血压病的发病机制尚不完全清楚,先后有数十种学说从各自角度阐述高血压病发病机制,在具体临床实践中,除一些毁损性疗法外,降压药物只能暂时改善高血压症状,无一种药物能“彻底根除高血压病”,故人们认为目前临床应用的高血压治疗药物,均是“治标不治本”。 本研究通过采用膳食纤维重置肠道菌群,并结合二甲双胍进行减重治疗,使4例伴肥胖的高血压病患者在相当长的时间内血压恢复正常水平,并持续停用降压药;病例特点为:1)均为诊断明确,且服用多年、多种降压药物的原发性高血压患者;2)中度肥胖伴代谢综合征(高血糖、高血脂、及或高尿酸、脂肪肝等);3)治疗方案主要为卿尔美水溶性膳食纤维,辅以二甲双胍;4)均在治疗开始2个月后,体重明显下降后,血压恢复正常,且停用降压药物;5)在血压下降停用降压药后,均伴有代谢综合征的缓解与控制。鉴于既往研究表明二甲双胍可能通过影响肠道菌群发挥其降糖作用,但单用二甲双胍不影响机体血压水平,这提示采用卿尔美膳食纤维营养素,重置肠道菌群平衡,有可能达到“治愈高血压”的效果;至少在部分肥胖患者中,含短链非淀粉多糖的膳食纤维营养素与二甲双胍合用,有助于高血压病的血压控制;这为高血压病的临床治疗提供一种全新的思路,对高血压的一级预防和基层防治也有重要指导意义。动物实验研究已证明,高血压的动物存在肠道菌群的改变[5]。Adnan S的研究显示在自发性高血压大鼠和药物诱导高血压大鼠的肠道菌群结构都发生显著改变,表现为菌群的丰度、多样性、均一度降低,而硬壁菌门/拟杆菌门比例升高,研究结果为1)对 WK 大鼠(血压 108±2 mm Hg)和自发性高血压大鼠(血压 148±10mm Hg)的粪便中的菌群的 DNA 进行分析,发现自发性高血压大鼠微生物丰富度、均匀度、多样性和每毫升 DNA 含量都明显减少; 2)自发性高血压大鼠粪便中菌群的DNA 变异度,明显高于 WK 大鼠;3)自发性高血压大鼠硬壁菌门/拟杆菌门的比例是 WK 大鼠的 5 倍左右。4)自发性高血压大鼠粪便发酵菌显著减少,WK 大鼠粪便中产生丁酸盐的粪球菌属和假丁酸弧菌属较多,而自发性高血压大鼠粪便中分泌乳酸的链球菌和乳杆菌较多;5)自发性高血压大鼠和 WK 大鼠相比肠道粪便中分泌乳酸的菌群显著增加,产生丁酸盐的菌群显著减少;6)研究还发现自发性高血压大鼠的粪便中放线菌明显减少;这提示高血压病存在肠道菌群的改变,其菌群多样性也明显减少。临床研究已表明,高血压病患者存在肠道菌群的改变[6-8]。国外的研究发现正常收缩压 (119±2 mm Hg ; n = 10) 和高收缩压 (144±9 mm Hg ;n = 7) 患者的菌群丰度、均匀度、歧异度明显不同;高血压人群相较于正常人群,粪便菌群的变异程度大,高血压患者肠道菌群多样性降低[6,7]。中国医学科学院阜外医院高血压中心的蔡军的研究也揭示了高血压与肠道菌群的关系[8],他们对41例健康对照组,56例高血压前期患者,99例原发性高血压患者进行了全面的宏基因组和代谢组学分析,并将患者的粪便微生物移植到无菌小鼠体内来进一步观察肠道菌群的影响;研究结果显示,与健康对照组相比,高血压患者肠道微生物基因数量比对照组低,微生物丰富度和多样性显著降低,高血压组具有更多比例的Prevotella肠型;这再度证明了动物实验中高血压病存在肠道菌群的显著变化。 临床研究还发现,高血压病前期患者肠道菌群就已出现异常[8]。通过检测肠道微生物的组成,发现肠道中Prevotella和Klebsiella菌在高血压前期和高血压组中显著增多,高血压前期组已经开始表现出与高血压组类似的微生物组特征,这提示肠道菌群的改变可能早于高血压症的出现,检测肠道菌群的构成可以提前预知高血压的风险。随即构建了基于微生物群和代谢物的疾病分类器数据模型,运用基于机器学习的人工智能模型,对试验中的人群进行分析,结果发现这个模型可以从对照中准确地区分高血压前期和高血压个体。这说明高血压前期已经出现了微生物的异常,通过检测肠道菌群可以预测患者是否发展为高血压。实验研究还发现,移植肠道菌群可“移植”高血压[9]。虽然上述研究均显示高血压患者存在肠道菌群异常,但仍没有建立肠道菌群与高血压之间的因果关系;于是进一步研究通过粪菌移植的方式,把高血压患者的粪便样本移植到无菌小鼠体内,观察这些无菌小鼠的反应;先分离高血压患者的肠道菌群,然后把它们喂给无菌小鼠,对照组喂的是健康人粪菌;经过9周的饲养,再检测小鼠的血压,结果发现这些移植了高血压病患者粪便的小鼠血压,明显高于健康对照组[5]。这说明当把高血压患者体内的肠道细菌移植到正常小鼠体内时,就会诱发高血压;即高血压病患者的某些肠道细菌,可能导致高血压。还有研究发现当肠道细菌与抗生素被杀死时,高血压患者的血压就会有所下降[9];这都证明高血压和肠道菌群之间存在因果关系。肠道细菌能够增加血液压力的机制,目前尚未完全明了[10]。来自伊利诺伊大学和布朗大学的研究人员首次发现一种酶的基因,这种酶存在于特定的细菌中,它们负责把皮质醇等类固醇激素转化为雄激素类固醇。当细菌分解雄激素时,会产生一种称为GALF分子的最终产物,后者会影响钠肾脏排泄的过程,导致细胞内钠增加,血压也会随之上升。其次,肠道微生物产生的TMNO(trimethylamine-N-oxide)可加重2型糖尿病,及导致冠状动脉粥样硬化,可能在高血压的发病中也起一定的作用[11]。既往实验和临床研究均表明,通过调整饮食结构、给予促进有益菌繁殖的膳食纤维类多糖、或外源性益生菌及益生元,以重建肠道菌群平衡,可有助于血压的降低[12-16]。有些临床研究评估了益生菌对血压的影响,其中一项包含了9个临床试验在内的荟萃分析表明[13],每天摄入大于或等于10亿益生菌的人群,血压(包括收缩压和舒张压)显著降低,这间接证明了肠道菌群对维持血压稳定起着重要作用。本研究也证明了这一点,给予含短链非淀粉多糖的膳食纤维,可控制高血压病人的血压。其次,肠道菌群在维持全身和肠道免疫系统中起着重要的作用,其中的菌群的数量和组成随着宿主的年龄、饮食、生活方式和疾病状态而改变;尤为重要的是,肠道菌群的变化和慢性炎症相关,例如,哮喘、过敏、炎性肠病和感染性疾病相关,还和肥胖、糖尿病和代谢综合征相关[14-16]。本研究患者的代谢综合征也均得到良好控制,说明良好肠道菌群平衡的重要性。 本研究首次采用补充水溶性膳食纤维,辅助以二甲双胍的方法治疗4例高血压病患者,取得良好疗效,证明了肠道微生物群对宿主血压的直接影响。虽然该研究病例数有限,其临床应用价值还有待于进一步研究探索。千里之行,始于足下;然而,应充分认识到,通过调整肠道菌群途径,能使高血压患者较长期停用降压药物,其应用前景之广阔,怎能不令人神往;由于个体微生态的差异,即使该疗法只有极低的有效率,但是放到全世界高血压病人数目庞大之背景下,其临床价值将不可估量。另外,高血压还是中风、心肌梗死、充血性心力衰竭、主动脉瘤等心脑血管疾病的最主要危险因素,通过补充膳食纤维调整异常肠道微生物群治疗高血压病,将有助于理解高血压病发病机制,并且对高血压病的早期干预具有重要意义。[参考文献][1] Tang WH,Kitai T,Hazen SL. 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近来国内外的研究表明,人类肠道微生物的改变可影响其心理精神状态,即“大脑受肠道指挥”,并提出了“肠-脑轴”等相关理论,认为人的精神心理疾病可能和肠道菌群的失调有关;通过调整肠道微生物的改变可能有助于治疗心理精神疾病[1-3]。卿尔美水溶性膳食纤维中含有一些人体不吸收的短链非淀粉多糖,后者是肠道微生物的食粮,可能有重置肠道菌群分布的作用[4],故推测卿尔美水溶性膳食纤维可能有助于心理精神疾病的治疗。据此,本文将卿尔美水溶性膳食纤维饮料治疗5例焦虑抑郁症的情况报告如下。1 病例简介病例1 女性,47岁,大学教授;曾因反复心悸5年余首次就诊。述近5年来因婚姻问题,出现心悸、长叹气、情绪低落、悲观、烦躁、失眠、多梦等症状,时有自杀的想法,辗转于当地和国内多见大医院,诊断为抑郁症,先后服用地西泮、艾司唑仑、劳拉、酒石酸唑比坦、氟哌噻吨美利曲辛片、阿米替林、盐酸舍曲林片、氢溴酸西酞普兰片、氟西汀等多种抗焦虑抑郁药物,及中医中药和心理治疗,病情时好时坏,一直不能进行写作和教学活动。约在1年前,因治疗效果不佳,并存在口干、大便干燥等不良反应,遂拒绝所有抗抑郁药物治疗。因抗抑郁治疗效果不佳,且疑似自己心脏存在问题,故由过去频繁到各大医院精神心理科就诊,转向到各医院心脏内科就诊,辗转于网络上网评较好的多位国内名家,先后在多家医院查甲状腺功能、心电图、心脏超声心动图、24h动态心电图、冠状动脉CT成像、以及肝肾功能等检查,均未见明显异常,且均诊断为焦虑抑郁相关疾病,如植物神经功能失调、心脏神经官能症、焦虑抑郁状态等,都建议继续服用抗抑郁药物。既往无特殊病史,平时喜吃肉食。体格检查显示除中度肥胖外,未见明显异常。首次诊断为焦虑抑郁症,建议转心理科就诊,继续服用抗焦虑抑郁药物,并给予倍他乐克,每日12.5mg治疗,但患者只接受小量美多心安,仍拒绝服用抗抑郁药物。约1月后,患者又来就诊,述倍他乐克可能有效,心悸略有缓解,失眠等其它症状如常,咨询能否加大倍他乐克用量,并长期服用,故再次来诊。仍建议患者到心理科就诊,并继续服用抗焦虑抑郁药物,告之小量倍他乐克可能会缓解部分心悸,最多能起辅助治疗作用,不能从根本上解除焦虑抑郁;无奈之下,建议患者自行购买卿尔美水溶性膳食纤维饮料食用,并解释到,目前新的认识是心理精神疾病可能和肠道菌群失调有关,卿尔美水溶性膳食纤维中的某些组分可有助于调整肠道菌群,且是食品,理论上无毒,可以考虑试用。又1个月后,患者来电告之,服用卿尔美后(15g,每天1-2次),自述“继续大吃特吃,但感觉身体轻松起来,精神状态明显好转,思维更加敏捷,睡眠状态明显改变,自我感觉不哪么饿啦!过去晚饭不吃饿的不行,现开始尝试晚饭不吃,也不觉得饿啦”,且能够集中精力重新进行写作和教学活动。后连续随访18个月,继续服用卿尔美,现觉精力充沛,且体重有所下降,著作颇丰。病例2 男,27岁,公司职员。述从年幼起,因“脾胃虚弱”、经常感冒,动辄住院治疗,发展成“哮喘”,每年多次发作,对生活丧失信心,在省城大医院诊断“中度焦虑症”,期间服用半年左右抗焦虑抑郁药物(药名不详),现对药物存在抵触情绪,已停药2年左右,故建议试用卿尔美水溶性膳食纤维饮料。半年后随访,患者自述服用卿尔美后,约2周后,胃肠功能得到改善,胃肠易激惹综合征消失,大便基本正常;并感觉性格变得开朗起来;8个月时随访,仍继续服用卿尔美,自觉不再轻易“感冒”,哮喘未在发作;13个月随访,仍继续服用卿尔美,无焦虑症状,哮喘也未再发作。病例3 女,14岁,中学学生。自述平时学习压力大,失眠、多梦、长叹气;2年前首次出现“抽搐、晕厥”等症状,在某省级医院住院检查后,诊断为癔症性发作,给予艾司唑仑等抗焦虑药物治疗;因担心药物不良反应影响学习,未进行正规抗焦虑治疗。约1年前,又有4次发作,均送医院急诊,最后两次发作间隔10天左右,曾一度倾向于辍学。电话咨询后,建议服用劳拉,0.5mg,每晚睡前1次,吃20天停用;同时试用卿尔美水溶性膳食纤维饮料,每日15g。半年后随访,患者仍服用卿尔美,未见癔症性发作,失眠多梦症状消失,学习成绩提升;1年后随访,一直服用卿尔美,无癔症性发作,正常学习。病例4,女性,39岁,公司高管。自述“由于劳累,近半年一直盗汗,腰酸腿疼,没有食欲,焦虑,晚上睡眠很浅,一晚上醒好几次,怀疑自己提早进入更年期”,在某中医院就诊,医生建议服用知柏地黄丸,连吃了三瓶后,症状无改善。在朋友推荐下,开始服用卿而美,自述“食用10天的时间,症状全部消失,最值得欣喜的是睡眠质量明显改善,肠胃的轻松,深度的睡眠,早晨起床一身轻松”。随访3个月,继续服用卿尔美,感觉良好。病例5 女,37岁,医生。因工作压力大,述失眠、多梦、烦躁,觉得活着没意思,自我诊断“中度焦虑抑郁”,并多次就诊于某省城多家医院心理咨询科,因服用药物影响次日工作,只能间断服用抗焦虑抑郁药物。既往有支气管哮喘史20余年,每年均有1-3次发作。服用卿尔美后约1个月,焦虑抑郁症状消失;随访1年半,仍服用卿尔美,哮喘无发作。2 讨论近来的研究则表明,人的肠道微生物被誉为“第二大脑”,和机体的生长发育、肥胖、心脑血管疾病、癌症发生、免疫机能、和情绪变化有关[5-8];许多不良的生活习惯和非遗传因素都会导致肠道微生物组的改变,从而导致许多疾病的发生和发展,而补充短链膳食纤维等非淀粉多糖,可重置肠道微生物组,有助于疾病的预防和治疗[9-11]。本文首次采用含有短链非淀粉多糖的卿尔美水溶性膳食纤维,治疗焦虑抑郁性神经症,取得了良好的疗效,似提示食用卿尔美水溶性膳食纤维可辅助治疗焦虑抑郁症等精神心理疾病。卿尔美是一种属于纯食品的营养素固体饮品,属于医疗食品(medical food)的范畴,即有医疗功能的食品。主要含膳食纤维、低聚果糖、玫瑰茄、人参、桂皮和维生素等成分,具有平衡肠道菌群、调理胃肠功能、清除宿便、清除自由基、延缓衰老、美容养颜、和调节免疫等作用。既往的研究表明,短期食用膳食纤维,增加肠道蠕动,能将胃肠道内毒素稀释、吸附、包裹,并促使其加速排出体外,减少毒素停留对胃肠道的毒害,预防和减少肠道疾病的发生,还能起到通便作用,可迅速解除便秘[1]。长期食用膳食纤维,可改善和增殖肠道有益菌群,调节肠道内环境,保护肠道菌群健康,提升肠道菌群的祛病养生能力;同时还能解除肠道功能紊乱,调节人体免疫功能;且通过调整肠道菌群,可辅助减肥降脂和降压降糖、增强机体免疫和预防癌症、减轻睡前障碍和改善心情、缓解痔疮和胆结石、及美容养颜、益寿延年的作用[3]。既往认为人体是大脑在控制内心和思想,但现代科学研究带给我们颠覆性的认识,大脑的功能至少有一部分是受肠道及微生物控制的,即肠道是人体的“第二个大脑”[7];目前的研究已经把焦虑、抑郁、自闭、精神分裂和神经退行性疾病等与肠道及微生物改变联系在一起了。人类情感、心情甚至表达,不再只是依靠大脑,而也要听从肠道的。基础研究发现,严重细菌感染可让人长期抑郁焦虑;人体肠道内有些坏细菌,能让实验老鼠也焦虑消沉;把肠道易激综合征患者大便里的细菌分离出来,转移到小鼠肠道里,这些小鼠表现出焦虑。临床研究也表明,孤独症的发生往往伴随有肠道问题,如合并肠漏症和肠易激综合征;故机体肠道菌群的平衡非常重要,是维持“大脑”功能强大的关键所在。补充非淀粉多糖类的短链膳食纤维,可改善肠道菌群平衡。近来一项刊登在Science上的研究报告中,来自格罗宁根大学医学中心的研究人员就进行了一项大规模的研究来揭示食物和药物对人类肠道细菌多样性的影响[6]。研究人员收集了来自LifeLines研究计划中1100多名个体的粪便样品,LifeLines是一项对16.5万荷兰北部居民健康进行监测的研究计划,随后研究者分析了这些粪便样品中的细菌和其它有机体的DNA信息,除了粪便外,研究者还收集了参与者的饮食、药物使用及机体健康的相关信息。进行DNA分析就可以帮助发现影响机体肠道微生物组多样性的因子,比如饮食就会对肠道菌群产生影响,经常摄入酸奶或脱脂乳的人们机体肠道的细菌多样性就较高,同样喝咖啡及葡萄酒也会增加肠道菌群的多样性,而全脂牛奶和高热量的饮食则会降低菌群的多样性。研究者指出,发现了60种饮食因子可以影响肠道菌群的多样性,而肠道菌群的多样性和机体健康之间存在着良好的关联,即多样性越高机体越健康。动物实验研究也表明,改变肠道细菌可有助于精神心理疾病的治疗。美国贝勒医学院的研究人员报道,缺乏一种特定的肠道细菌物种导致小鼠社交能力不足,后者很类似人类自闭症的症状;通过将这种细菌添加到受影响的小鼠肠道中,发现能够逆转这些小鼠的一些社交行为问题[7]。本文采用卿尔美水溶性膳食纤维饮料,明显缓解了焦虑抑郁患者的症状,再次证明肠道菌群是精神心理疾病干预的新靶点;需要强调的是,目前只有少数病例,其确切疗效还需大规模病例研究,但是,考虑到卿尔美水溶性膳食纤维饮料本身是食品,做为心理精神性疾病的辅助治疗是可行的。总之,肠道菌群是治疗和预防精神心理疾病的新靶点,食用卿尔美水溶性膳食纤维饮料可缓解焦虑抑郁相关症状。[参考文献]1. 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不明原因发热的现代概念是指以发热为主要临床表现,经门诊和急诊等较详细的病史询问、体格检查以及常规的实验室检查仍不能明确诊断的疑难患者,被誉为内科领域的“皇冠”;虽然其病因十分纷繁复杂,但是还是有规律可循的,认识其病因分布规律,应对以符合临床思维逻辑的辅助检查方案,则可迅速抓住事物的本质,找出明确的诊断方向;故不明原因发热的诊治,需要医生建立最合理的诊治思维模式,它是知识和经验的浓缩形式,是长期学习和反复实践的结晶。第一步:确定是否存在发热 发热的诊断标准一直存在争议。在目前的许多研究中,体温监测的时点及方法也都未明确提及,如果考虑到以上一些因素,一些学者认为发热可以界定为:测量口温,晨起体温>37.2℃,其他时间的随机体温>37 .8℃。常见病人仅主观感觉体温升高,但实际上并非真有发热,或者病人测量到体温高于37℃(98.6°F)就认为是异常;体温可受代谢率、身体活动外界气温和体质的影响,而昼夜有1.7℃(3°F)范围内的波动;因此,午后或傍晚口腔温度达37.7℃(100°F)完全可能属正常。健康人的体温相对较恒定,其测量以直肠温度较为准确(36.9~37.9℃),常被认为是“最佳体温尺度”;测口温较方便, 比直肠温度低0.3℃;腋下温度也较方便,比口温低0.4℃;正常情况下,体温清晨低,傍晚高, 日差不超过1℃,超过1℃可诊断发热。体温也存在个体差异;多数人为低于37℃;但老年人代谢率低,体温低于青年人;幼儿神经系统发育不完善,调节力差,波动大;青年女性变化大,妊娠期及月经前期体温偏高。第二步:区分长期发热、短期发热与不明原因发热发热主要为两型:(1) 一般在2-3周内能自行消退的急性发热,主要是一些病毒感染,其诊断往往是推断性的,治疗也是经验性的。(2) 热程长,热度高,发热持续时间长,长期误诊。还可根据发热的高低和病程,将其分为:(1)急性发热:热程在1-2周。(2)长期发热:病程超过2周,体温在38.5℃以上者。(3)周期性发热:复发性或规律性发热。(4)长期低热:慢性微热,体温37.4-38.4℃持续4周以上者。(5)超高热:体温超过41℃,突然发作。1 急性发热 确有急性发热的病人因有症状、既往病史、体检及简单的化验结果可作参考,因此,发热原因通常很明显。化验应包括从血液、其他异常体液或皮损部位取材作培养,全血细胞计数,尿液分析,胸部X线照片。肝功能检验虽然并非每个病人都要做,但这种检查的确很有用。许多发热是病毒感染引起的,因此,知道有无病毒感染在“流行”对诊断有帮助;少数病毒性疾病的病程虽然可能很长,但绝大多数只不过发热数天,除非是EB病毒和巨细胞病毒感染。2长期发热 即使病人自己观察到有长期“发热”,但如果发热时未见伴有白细胞增多、贫血、疾病急性期反应表现(血沉、纤维蛋白原、C-反应蛋白),也无症状表明机体某个特殊区域有损伤或异常,那么患有严重疾病的可能性就非常之小。有些病人观察到有长期“发热”时,常常过早断定自己患病,这种病人必须经过反复观察证实自己是错了,甚至需要心理治疗,才能解除疑虑。即使病人所诉“发热”确有可能,也应认真收集病史、细心观察病人和合理使用非损伤性实验室检查,以期作出恰当评价。3不明原因发热 广义不明原因发热的概念是指所有的不明原因的发热者。但在临床上还采用其狭义概念, 即不明原因发热(fever of undetermined origin, fever of unknown origin, FUO)。其诊断主要是采用Petersdorf 的标准:①发热病程≥3周;②体温多次≥38.3℃;③经一周详细的检查仍未明确诊断者; 同时需满足以上3个条件才能诊断。此概念的优点主要有:①剔除了可确诊的某些病毒感染。②剔除了病因较明确,诊断较容易的短期发热。③剔除了短期内可自愈的原因不明的发热。④剔除了表现为低热的功能性发热。因此,实际上不明原因发热(FUO)的概念是指真正的、较难诊断的那部分疾病群体。第三步 再将不明原因发热进行分类将不明原因发热患者再进行分类,根据相对比较明确的潜在病因,将它分为4种亚型-经典型(classic FUO)、院内型(nosocomial FUO)、免疫缺陷型(neutropenic FUO)和HIV相关型(HIV associated FUO)。1 经典型 实际是指传统概念的不明原因发热,满足经典型的诊断标准需要至少3次医院内病情的评估,3次看门诊,或在门诊经过一周的检查而未确诊;经典型FUO最常见的原因包括感染性疾病,恶性肿瘤性疾病和结缔组织和炎性血管疾病。2 院内型 是指住院至少24小时出现发热而入院前无明显感染迹象的FUO,至少3天未确诊可考虑此诊断;此类疾病包括脓毒性血栓性静脉炎,肺栓塞,艰难梭菌小肠结肠炎和药物热等;在鼻胃插管或鼻气管插管的患者中,鼻窦炎可能也是一个原因。3 免疫缺陷型 是指中性粒细胞数500/mm3或更少的患者的反复发热,3天后仍未确诊;此类中的大多数患者发热原因是机会性细菌感染;通常会采用广谱抗生素来覆盖最可能的致病原;白色念珠菌和曲霉菌引起的真菌感染也必须要考虑;少见的有带状疱疹和巨细胞病毒等病毒感染。4 HIV相关型 包括HIV感染的门诊病人持续4周的反复发热,或住院的HIV感染病人持续3天的反复发热;尽管急性HIV感染是经典型FUO的一个重要原因,但是HIV病毒可导致患者易于发生机会感染;此类疾病包括鸟分支杆菌感染、卡氏肺孢子虫肺炎和巨细胞病毒感染等。在HIV感染的患者中,非感染因素引起的FUO是少见的,此类疾病包括:淋巴瘤,Kaposi’s肉瘤和药物热,在考虑此类疾病时,患者所处的地理位置是尤其重要的信息。第四步 寻找经典不明原因发热的诊断线索(纵向思维)在不明原因发热的临床诊断中,需要从事物个性来考虑。“一叶落知天下秋”。某些临床表现,可成为明确诊断和缩短诊断时间的关键,即笔者曾提出的纵向思维诊断法,也称之为特征思维诊断法,它是一种纵向思维模式,其主要方法是抓住临床表现、体格检查和初步实验室检查中的某一有意思的特征点,直接切入病因正题,展开相关的检查计划和治疗方案。特征思维诊断法是临床诊断思维模型化原则的具体体现,这要求临床医生在不断优化系统思维的基础上,对不明原因发热的常见病因建立最合理的诊治思维模式,它是知识和经验的浓缩形式,是长期学习和反复实践的结晶。因此临床上有些不明原因发热患者具有一些诊断特征,或征候群,临床医师应学会善于抓住这些诊断特征或线索。如:1 某中年男性患者发热未明月余,偶然查体发现“睾丸触痛”,根据这个重要临床特征,追问疫区接触史,布氏杆菌抗体阳性,诊为布氏病;即“睾丸痛的不明原因发热需除外布氏病”。2 中年女性高热一周余,解热镇痛药和氟美松等退热药无效,只有氯丙嗪才能退热,考虑中枢系统病变,磁共振示垂体卒中;即“一般退热药和糖皮质激素无效的发热,需除外中枢性发热,往往需氯丙嗪退热”。3 老年女性发热半年余,多家大医院进行多项检查均未找到病因,考虑自身免疫性疾病可能性大,建议查血管炎相关抗体,后诊为巨细胞性动脉炎,即“老年人结缔组织病应首先考虑血管炎性病变”。4 某不明原因发热患者出现颈部淋巴结肿大,超声波检查显示颈部淋巴结之间相互融合;淋巴结融合就是这个患者的临床最重要的特征。既往的经验已表明,在临床上能造成淋巴结融合的疾病主要为淋巴瘤、结核和结节病;按此思路进行下一步的诊断检查,以明确诊断。淋巴结肿大可分为:①感染性淋巴结肿大:发热伴局部或全身性淋巴结肿大且具压痛为细菌或病毒感染的特点,结核性淋巴结肿大程中等硬度,压痛,但可有自发痛,淋巴结可成串排列或互相融合,亦可和皮肤粘连。②肿瘤性淋巴结肿大:呈渐进性,持续性增大,往往无缩小倾向;恶性肿瘤引起的淋巴结肿大临床上以转移癌最为多见。左锁骨上窝的淋巴结转移(Virchow淋巴结),多来源于胃等消化道癌症,有锁骨上淋巴结多来源于食管及纵膈、肺等癌症。 转移癌淋巴结的特点为质硬,边缘及表面不规则;恶性淋巴瘤及白血病淋巴结肿大多为全身性,无痛,坚韧,有橡皮样弹性感,表面光滑,不对称。恶性淋巴瘤的淋巴结肿大可互相粘连成团块状,并可出现饮酒后淋巴结疼痛或骨头痛(Alcohol-related pain),成为其特征之一。③ 结缔组织病的淋巴结肿大:一般以腋下多见,其次为颈部,肿大淋巴结多无痛,柔软,从米粒大小至数厘米不等,其消长与疾病活动相关为其特点。另外,“上感”后合并颈部淋巴结肿痛,要考虑坏死性淋巴结炎;淋巴结病理检查的要点是注意淋巴结的取材需完整,坏死性淋巴结炎的病理改变与结核感染相近,前者的诊断最好做抗酸染色。5 异常淋巴细胞增多:正常血液中偶可见到异型淋巴细胞,亦称Downey细胞,或病毒细胞,已知此细胞属T 淋巴细胞,按其形态可分3型:Ⅰ型:胞浆深蓝,出现空泡;Ⅱ型:细胞体积较大,染色较深;Ⅲ型:为幼稚型,染色质较细,可见核仁。正常时多在1%以下。病毒性肝炎,流行性出血热,输血后综合征(可能是巨细胞病毒感染)时可见增多,该细胞在5%以上时对病毒有诊断意义,传染性单核细胞增多征时可超过10%, 甚至达20-30%。异型淋巴细胞亦可见于疟疾、结核、布氏杆菌病及对氨基水杨酸钠,苯妥英钠等药物的变态反应。6皮疹:①环形红斑是一种在躯干及四肢扩散的环形皮肤损害,是诊断风湿热的标准之一;②游走性红斑是Lyme病的临床特点;③Epstein-Barr病毒感染及巨细胞病毒感染引起的单核细胞增多症的皮疹损害一般较轻,但若对这两种病毒感染性疾病给予青霉素或氨苄青霉素类抗生素治疗,则有50%-90% 患者的皮肤可出现显著的斑丘疹损害,这种情况并不意味着对青霉素类抗生素的过敏,而是对病因诊断有提示作用。④地方性斑疹伤寒早期的典型表现为四肢远侧端(包括手掌和足底部)出现压之不褪色的丘疹,在疾病后期,丘疹向躯干蔓延,时间久长的丘疹可发展为皮下点状出血。⑤流行性斑疹伤寒的皮疹首先见于腋下,然后向肢体远侧端扩展,通常不侵犯手掌和足底部。⑥药物性皮疹不一定有瘙痒感。发热者服药后出现皮疹者,应疑及药物热及感染性疾病;若用药后出现发热和皮疹者,药物热可能性大。7 其它:①血小板减少合并肾损害或精神症状,外周血出现破碎红细胞的,要考虑血栓性血小板减少症。②久治不愈的肺炎患者,需排除阻塞性肺炎(肺部肿瘤);不明原因的低钠血症要考虑肿瘤(尤其是肺癌)所致异位内分泌综合征。③发病时月经前的发热很快消失应考虑生殖器结核。④短期发热患者合并肾脏损害,要除外钩端螺旋体病;全身疾病合并有肾脏损害,要除外结缔组织病。⑤类似脓毒症患者出现肺水肿,要考虑毛细血管渗漏综合症。⑦肿瘤患者发热的原因常为肿瘤病情恶化(如:实体瘤广泛转移、淋巴瘤累及内脏,等)或感染,感染的病原体常为革兰氏阴性杆菌或真菌,且常伴有中性粒细胞减少。⑧不明原因多系统损害或难以解释的疾病需考虑中毒[9]。⑨容易忽略的隐匿病灶:肝脏、膈下、脊柱、盆腔、鼻旁窦和乳突的感染;脊椎病变或败血症后脊椎旁脓肿;眼底检查对于发现粟粒性结核,肛门指检有助于前列腺及盆腔脓肿的发现,故应列为常规检查项目。⑩结核菌素试验的特异性反应对成年人结核病的诊断,阴性结果除外结核的诊断意义,大于一般的阳性结果肯定结核的意义。第五步 无诊断线索的经典不明原因发热采用概率诊断法(横向思维)临床上许多不明原因发热患者都不具备诊断特征。当遇到这些患者时,临床医师往往一头雾水,不知从何处下手,进行检查和治疗,这时应采用概率思维法,从宏观上找出诊断方向,安排进一步的诊断和治疗方案。所谓概率法,是一种横向思维模式,即从临床一般资料中,根据不同疾病发病的概率,找出大的诊断方向,包括1)感染性疾病(infectious diseases),2)恶性肿瘤(neoplasm),3)结缔组织病(connective tissue disease),4)其它病类(miscellaneous),5)未诊断(undiagnosed)共5大类,临床意义最大的是前三类疾病,列出优先考虑的、需鉴别诊断的几类疾病,再展开相应的检查计划。例如,一个不明原因发热5年的年轻女性,首先考虑结缔组织病。因为从发病概率角度讲,①随着发热时间的延长,感染性疾病逐渐减少,肿瘤和结缔组织病增加;②时间越长,年龄越小,结缔组织病所占比例越大。因此,该患者的诊断方向为结缔组织性疾病。对于一个发热2个多月的老年患者,则从发病概率的角度看,首先考虑的疾病是:结核等特异性感染疾病,血液系统肿瘤,和血管炎性结缔组织性疾病。因为:随着发热时间的延长,感染性疾病逐渐减少,肿瘤和结缔组织病增加;时间越长,年龄越大,肿瘤性疾病占比例越大;老年人结缔组织病中巨细胞动脉炎占首位;老年人FUO中,随着热程的延长,实体瘤的比例减少,血液系统肿瘤增加。因此,采用概率思维法,确定上述三个诊断方向,安排相应的检查。如果在检查过程中,发现有特征性的信息,例如血液检查发现与风湿有关的抗体增高,则转而采用特征思维法,由原来的横向思维,转为纵向思维,围绕风湿类疾病,尤其是血管炎性疾病进行检查和治疗。主要规律:1 整体分布规律(1)感染性疾病约占FUO总数的38.0%,是其最常见的原因;其次是结缔组织和炎性血管性疾病,约占FUO总数的1/3;肿瘤性疾病为11.7%;其他疾病为9.3%;另有未确诊疾病,约为7.8%。(2)感染性疾病与结缔组织和炎性血管性疾病,二者相加,约占FUO的2/3以上(71.2%);(3)结核感染约占感染性疾病的一半(51.9%);(4)结缔组织和炎性血管性疾病中成人斯蒂尔病所占比例最高,约占结缔组织和炎性血管性疾病的51.5%;(5)肿瘤性疾病中,淋巴瘤所占比例最高(56.9%);(6)其他类疾病中主要为药物热和坏死性淋巴结炎。(7)近10年感染性疾病、结缔组织病、其它类疾病比率,较前10年升高,而肿瘤性疾病和未诊断诊断疾病比率较10年前降低。2 要素相关规律(1)热程与病因的关系 随着发热时间的延长,感染性疾病逐渐减少,肿瘤和结缔组织病增加。感染性疾病平均热程为81.3天,肿瘤为132.5天,结缔组织病为484.9天。1)发热3个月以上者,感染性疾病占21%;2)时间越长,年龄越大,肿瘤性疾病占比例越大;3)时间越长,年龄越小,结缔组织病所占比例越大。(2)性别及年龄与病因的关系 1) 青年女性的不明原因发热,多考虑结缔组织病和泌尿系感染;2) 30岁以下的青年,结缔组织病所占比例较高,70岁以上者则少见;3) 50岁以上者,恶性肿瘤所占比例明显增高,小于20岁的年轻患者恶性肿瘤所占比率明显降低;4) 女性发病率多于男性的疾病主要有红斑狼疮、泌尿系感染、肺外结核等;5) 男性多于女性的疾病主要有恶性淋巴瘤、肝癌、肺结核等。(3)就诊次数与病因的关系 第一次就诊就可以确诊的疾病多为感染性疾病占82%,第二次就诊可以确诊疾病为部分风湿免疫性疾病(7%)和部分感染性疾病(85%),而入院1周后可确诊的疾病依次为感染(43%)、肿瘤(22%)、风湿(21%),杂病和未诊断(14%),出院后通过随访观察可确诊疾病多为风湿免疫性疾病(38%)其次为感染(10%)、肿瘤(10%),杂病和未诊断(42%);随着时间的延长,感染性疾病确诊比例不断降低,接近一半的感染性疾病在入院前确诊,而其他病因多于入院后确诊。(4)解热镇痛药效果与病因的关系 对肿瘤性发热可有明显退热功能,并可降至正常以下;对结缔组织病可略退热,但不能降至正常;对感染性发热多无明显效果。反复高热的患者给予解热剂时也可引起突然寒战,这是体温显著抑制后肌肉发生代偿性收缩的结果,注意不要和高热混淆。3 类别相关规律(1)当考虑感染性疾病时,结核感染约占一半,普通细菌和病毒感染约占1/3;其它为特殊类感染;1)结核菌感染在感染性疾病中最为多见,不典型的肺结核及肺外结核因病原诊断困难,已成为FUO中诊断的难点,统计表明在198例感染性疾病中,98例结核病种排列顺序依次为肺结核29例(1例合并韦格纳肉芽肿);结核性脑膜炎21例;未发现病灶的结核11例;结核性胸膜炎8例;血行播散性粟粒型肺结核3例;其余分别为:结核性脑脊髓膜炎,肝结核,结核性腹膜炎,肺+腹腔结核,结核性胸膜炎+心包炎,结核性脊髓蛛网膜炎,肺结核+结核性脑脊髓膜炎,肾结核,肺+肝+腹膜结核,结核性多浆膜腔积液,粟粒型肺结核+结核性腹膜炎,结核性胸膜炎+结核性腹膜炎,肠结核+结核性腹膜炎,双肺结核+结腹膜炎,腹腔淋巴结结核,多中心性castleman病伴结核感染,肺结核+霉菌,结核性脑脊髓膜炎+结核性胸膜炎,淋巴结结核,结核性心包炎,肠结核。2)统计表明在感染性疾病中,普通细菌和病毒感染为35.4%;其中有些患者经多种广谱抗生素治疗后,发热未缓解,给予口服美满霉素后好转,有些患者在加用阿米卡星静滴后发热好转,其余的病例是经用多种抗生素(包括红霉素)联合应用,或偶用糖皮质激素后而发热好转的,也可能是自动退热的;临床上还需注意较特殊的泌尿系感染患者,多无典型尿频、尿急、尿痛等症状,可表现为间歇热、不规则长期低热,且单次尿培养结果常为阴性,往往需停药后进行3次以上的尿培养才能明确诊断;还有感染性心内膜炎的诊断,常因临床表现不典型、血培养阳性率低等原因容易误诊、漏诊,需多次行心脏超声才能发现心脏瓣膜赘生物。3)其它的特殊感染分布依次为伤寒/副伤寒、布氏杆菌感染、肝脓肿、胆管炎、疟原虫感染、肺吸虫、脑囊虫病、弓形体感染和其他寄生虫感染。(2)如考虑肿瘤性疾病时,首先考虑血液系统肿瘤,尤其是淋巴瘤最多见,约占肿瘤性疾病的3/5; 其它肿瘤分布次为肺癌(合并阻塞性肺炎)、间皮瘤和原发性肝癌等,前列腺癌;肠癌;胰尾部神经内分泌来源恶性肿瘤;右心房肿瘤,慢性粒单细胞白血病等。不典型淋巴瘤诊断较困难,需经受累部位活检或反复骨髓穿刺才可确诊,有时需经肝或脾穿刺确诊,还须注意一次病理活检结果中,显示“反应性增生”可为非特异表现,多次和多部位的病理活检常有助于诊断,并需要密切观察患者临床表现的变化;另外,肺癌误诊为不明原因发热的的主要原因是合并阻塞性肺炎,因此对于抗感染疗效不好的肺炎患者,一定要考虑肿瘤的可能。(3)如考虑结缔组织病时,成人斯蒂尔病所占比例最高,约占结缔组织和炎性血管性疾病的51.5%,其次为系统性红斑狼疮、韦格纳肉芽肿、分类未定结缔组织病、系统性血管炎、结节病和大动脉炎;因此在结缔组织和炎性血管性疾病导致的FUO中,要首先排除成人斯蒂尔病;其诊断缺乏特异诊断指标,多依据现有的诊断标准准如Yamaguchi标准,需排除感染、肿瘤等其他疾病;临床上往往应在反复进行骨髓穿刺、活检和淋巴结活检后,排除淋巴瘤等、败血症等才可确诊;有时随着病情进展可发展为淋巴瘤等疾病,需长期治疗并追踪观察;在老年人中,巨细胞动脉炎占首位,占所有结缔组织病25.5%,结节性多动脉炎可达17%,混合型结缔组织病15%,皮肌炎11%。(4)当考虑其他类疾病时,病因分布较广泛,顺序为克隆氏病(17.4%), 坏死性淋巴结炎(13.0%), 药物性肝损害(8.7%),还有过敏性肺炎, 周期热,慢性非特异性淋巴结炎, 中枢性发热, 间脑综合征, 功能性发热, 药物热, 骨髓增生异常综合征, 多中心性castleman病, 下丘脑综合征,左下叶支气管异物性肉芽肿, 肺淋巴瘤样肉芽肿, 左膝关节滑膜软骨瘤, 嗜酸细胞性肺炎, 冷凝集素综合征, 支气管软斑症, 多发性骨髓瘤, 良性复发性无菌性脑膜炎;也有文献报道药物热(29.7%),功能热(12.7%),二者占其它类发热疾病总数的42.4%,占不明原因发热总数的1.4%,药物热患者可与服用不明原因中草药有关,诊断为功能性发热患者,多就诊后3个月内自行退热。(5)还大约有将近10%的FUO患者不能明确诊断,其中约96%小于35岁的患者最终会退热,但老年人仅 68%最终退热;未确诊的FUO患者中至少有近1/3预后不良,会死亡。 总之,对于不明原因发热患者,常用的思维方法也是这两种:特征思维法(纵向思维)和概率思维法(横向思维),二者往往结合使用;法国哲学家和数学家帕斯卡曾说过,人只是自然界的一根脆弱的芦苇,但这是一根会思考的芦苇;故在不明原因发热这类疑难病的诊断中,应用哲学思维指导临床诊断,培养正确的临床思维,树立正确的思维方式,对明确诊断和寻找病因十分重要。
道家经典《道德经》已流传2500多年,通行本第六章曰:“谷神不死,是谓玄牝。玄牝之门,是谓天地根,绵绵若存,用之不勤。”而此六句又见《列子·天瑞篇》引《黄帝书》,《黄帝书》与《老子》,究竟二者谁先谁后
肠系膜上动脉综合征的临床识别/100853 北京解放军总医院急诊科 孟庆义/所谓肠系膜上动脉(superior mesenteric artery)综合征,是指肠系膜上动脉或其分支(如结肠中动脉等)压迫十二指肠水平部,引起的急、慢性肠梗阻表现,某些急性梗阻还可引起急性胃扩张,故又称为十二指肠动脉压迫综合征;它还有许多其他的名称,包括石膏综合征、Wilkie综合征、肠系膜动脉引起的十二指肠梗阻和慢性十二指肠梗阻等;其主要表现为反复发作的餐后恶心、呕吐、腹痛和腹胀等,是十二指肠壅积症最常见的病因,属于良性十二指肠雍积症。在临床上肠系膜上动脉综合征的诊断通常不太困难,如果临床医生不熟悉该病的临床特征,则容易漏诊误治。典型病例例1: 女,40岁。因频繁呕吐一月余,加重2天就诊。自述来诊前1月余出现频繁呕吐,呕吐物为内容物,曾在个体诊所治疗三周,口服解痉、制酸等药物效果不明显;近二天上述症状加重遂来就诊。既往有胃溃疡病史十年余,在当地医院治疗约两年后,复查胃镜显示痊愈。入院查体T:36.7℃,R:16次/分,P:82次/分。消瘦明显,两肺未闻及干湿性罗音,心律齐,肝脾不肿大,肠鸣音弱。入院诊断为呕吐原因待查;住院期间观察发现,患者饭后时常出现上腹饱胀,呃逆并发生呕吐,为胃内容物,偶有胆汁,翻身床将其伏卧位时,症状可缓解。进流质时呕吐较轻,改普通饮食时症状较重;故疑似肠系膜上动脉综合征。后行胃肠X线检查,显示钡剂顺利通过幽门,在十二指肠横部突然受阻,近端扩张,变换体位钡剂可通过,确诊为肠系膜上动脉综合征。遂改为少食多餐,患者营养逐渐改善,呕吐症状逐渐消失后出院。例2: 男性,25岁。因反复右上腹疼痛2年来诊;体检发现患者消瘦明显,右上腹压痛,无反跳痛及肌紧张,墨非氏征阴性;上腹部超声检查提示:胆囊多发性结石,慢性胆囊炎,遂考虑为结石性胆囊炎;并进行胆囊切除术。术后1周余,患者频繁出现呕吐,上腹胀满,呃逆,腹部见胃型及胃区震水音。禁食及俯卧位时症状减轻,平卧位时症状加重;并行持续胃肠减压,每日引流胃液约4000ml。随后行上消化道钡餐检查,结果提示胃体增大,十二指肠近端扩张,明显十二指肠逆蠕动,钡剂到达十二指肠升部时,突然停止,故考虑为高位肠梗阻,继续胃肠减压及静脉高营养治疗。数天后症状仍无明显好转,遂行剖腹探查术;术中见十二指肠近段明显扩张,肠系膜上动脉与脊椎及腹主动脉之间夹角狭窄,压迫十二指肠造成梗阻,确诊为肠系膜上动脉综合征,随即行十二指肠空肠侧侧吻合术。术后当天胃肠减压引流液明显减少,胃肠功能迅速恢复,痊愈出院。例3,女,43岁,间断腹胀伴恶心呕吐一周。既往曾因卵巢癌在外院行双侧卵巢、输卵管、子宫和大网膜切除。近1周来出现间断腹胀伴恶心呕吐,呕吐物为胃内容物,呕吐后或进食后膝胸卧位或左侧卧位时可缓解,无腹痛、腹泻及便血,近来体重下降约10余公斤,曾按不完全性粘连性肠梗阻治疗,效果欠佳。查体:患者消瘦、衰弱,心肺未及异常,上腹部可见明显肠型,叩诊呈鼓音,移动性浊音(-),肠鸣音正常,未闻及血管杂音,无气过水音。辅助检查:血、尿、便常规及血尿淀粉酶无异常,心电图和胸部X线片正常,上消化道钡餐造影显示:钡剂顺利通过食管、胃、十二指肠上段和降段,但通过十二指肠球部缓慢;十二指肠水平段有纵形压迫迹象,似刀切状,管腔狭窄,钡剂通过受阻;余各段正常。诊断为肠系膜上动脉压迫症。予予增加胃动力药物,嘱患者少食多餐,餐后膝胸位或左侧位半小时。此后患者腹痛消失,食欲正常,病情逐渐好转,体重也逐渐增加。临床识别肠系膜上动脉综合征又名肠系膜上动脉压迫症、十二指肠壅积征;是指十二指肠第3部(横段)受肠系膜上动脉压迫所致的肠腔梗阻。肠系膜上动脉是腹主动脉向肠系膜发出的一个动脉分支,而十二指肠横部则从右侧经过腹主动脉和肠系膜上动脉形成的夹角下,走向左侧进入空肠。当患者严重消瘦或内脏下垂时,夹角变小,使肠系膜上动脉压迫十二指肠,导致肠内容物难以通过,造成十二指肠壅积,在容易误诊为不完全性肠梗阻、小肠肿瘤等。1 解剖学基础 十二指肠第三部从主动脉和肠系膜上动脉间穿过。十二指肠通常在第3腰椎椎体水平从主动脉前方跨过,并通过附着于Treitz韧带而悬吊起来。肠系膜上动脉于第1腰椎椎体水平起自主动脉前壁。它被脂肪组织和淋巴组织所包绕,向下延伸,以锐角进入肠系膜。在大多数患者中,肠系膜上动脉和主动脉之间的正常夹角为38°~65°,这部分归因于肠系膜脂肪垫。该角度与体质指数相关。主动脉与SMA之间的距离通常为10~28mm。在肠系膜上动脉综合征中,该角度可缩小至6°,主动脉和肠系膜上动脉之间的距离可减小至2mm,这最大程度地缩小了肠系膜上动脉和主动脉之间的间隙,从而可能导致十二指肠受压。左肾静脉也可能受压,从而可导致胡桃夹综合征。2 临床特征 2.1发病情况 该病可发生在任何年龄,以20~30岁多见,无明显性别差异,儿童较少见,多在30岁后发作。常与严重的、影响日常活动能力的疾病相关,如恶性肿瘤、吸收不良综合征、获得性免疫缺陷综合征、创伤及烧伤。此外,也可见于其他一些可导致体重极度减轻的情况,包括减肥手术、脊髓损伤、截瘫、滥用药物、长期卧床休息和神经性厌食。2.2 消瘦者多见 多见于重度消瘦者,有一些因素会缩小主动脉和肠系膜上动脉之间夹角的角度;最常见的是由躯体疾病、心理障碍或手术所致的体重明显减轻造成的肠系膜脂肪垫消失。体重减轻并不是所有病例的原因,在较年轻的患者中,该病最常在针对脊柱侧凸的脊柱矫治术后被报道,该操作会使脊柱向颅侧延长,从而使肠系膜上动脉起始点位置发生移动、肠系膜动脉的横向活动度减少,并且主动脉和肠系膜上动脉之间夹角的角度减小,被称为石膏综合征(cast syndrome);其他一些手术(如食管切除术)也可能因为改变了正常的解剖结构而并发肠系膜上动脉综合征。在罕见情况下,患者的Treitz韧带可能先天性较短,使十二指肠异常地悬挂在更靠头侧的位置。2.3 临床表现 一般起病缓慢,病程迁延,且间歇反复发作,慢性梗阻是临床上最常见的症状,似幽门梗阻。进食有饱胀感,腹胀,上腹不适伴恶心呕吐,呕吐物中可含胆汁及食物,呕吐时一般无腹痛。无论是上述哪种情况,症状均应与近端小肠梗阻情况相符。轻度梗阻的患者可能仅表现为餐后上腹痛和早饱,而那些更严重的阻塞患者可能有严重的恶心、胆汁性呕吐和体重减轻;患者还可能存在反流症状。该病的特征性表现为改变体位症状可缓解,如左侧卧位、膝胸位等;采取这些体位可消除来自肠系膜和肠系膜上动脉的张力,进而打开了肠系膜上动脉和主动脉之间的间隙。其体格检查结果常为非特异性,包括腹部膨隆、振水音和高调肠鸣音。2.4 辅助检查 实验室检查结果可正常,或者在严重呕吐的患者中,可出现严重的电解质异常。上消化道气钡双重造影可明确诊断, 在十二指肠下水平部,见一与肠系膜上动脉走行一致的光滑的笔杆形纵形压迹呈刀割样阻断,此压迹可与其他原因引起的十二指肠淤滞症相鉴别,一般位于脊柱偏右处,其近端扩张壅积,蠕动增强,并有频繁逆蠕动,呈钟摆样运动,常在数分钟后,方见钡剂少量通过狭窄处进入空肠。3 诊断与鉴别诊断 该病的诊断常常被延迟,这可能会导致严重并发症的发生,主要有:电解质异常导致的死亡,胃穿孔导致的死亡,胃积气和门静脉积气,和梗阻性十二指肠粪石的形成。临床上主要的鉴别疾病是小肠肿瘤、结核及术后粘连性肠梗阻等,也有误诊为胰腺炎、胃溃疡等其他上消化道疾病者,必要时可以行小肠镜协助鉴别;另外腹部超声、消化内镜和血管造影可对本病的诊断和鉴别诊断有所帮助。4 共存疾病 目前已有一些关于肠系膜上动脉综合征和腹腔动脉压迫综合征共存的病例报告。故临床上还需注意和此病相关或同时存在的另一种病,左肾静脉压迫综合征,即胡桃夹现象(nutcracker phenomenon);左肾静脉行走在腹主动脉和肠系膜上动脉之间,这两条动脉构成40~60度的夹角,左肾静脉刚好通过此夹角。右肾静脉径直注入下腔静脉,行程短而直;而左肾静脉则需穿过腹主动脉和肠系膜上动脉之间的夹角,跨越腹主动脉前方始能注入下腔静脉,因此左肾静脉远较右肾静脉长。正常时肠系膜上动脉与腹主动脉之间的夹角被肠系膜、脂肪、淋巴结和腹膜等所充塞,使左肾静脉不致受到压挤。当青春期发育较快、身高迅速增长、脊柱过度伸展、体形急剧变化或肾下垂等情况下,左肾静脉在这个夹角会受到挤压,引起血流变化和相应的临床症状。主要症状是血尿和蛋白尿,其中无症状肉眼血尿更易发现。血尿的原因是左肾静脉受压致肾静脉高压,左肾静脉扩张所引流的输尿管周围静脉与生殖静脉淤血、与肾集合系统发生异常交通,或部分静脉壁变薄破裂,引起非肾小球性血尿,还会发生睾丸静脉和卵巢静脉淤血而出现肋腹痛,并于立位或行走时加重,男性还能发生精索静脉曲张。此外还有蛋白尿,不规则月经出血,高血压,一侧肾出血等表现。辅助检查为,尿红细胞形态为非肾小球性;尿中钙排泄量正常;膀胱镜检查为左侧输尿管口喷血或血性尿;腹部彩超或CT检查可见左肾静脉扩张等。总之,消瘦患者,除易患肠系膜上动脉综合征外,还需注意是否合并左肾静脉压迫综合征。治疗1 基本原则 肠系膜上动脉综合征多表现为水平部位的十二指肠受压、阻塞。治疗上一般采取保守治疗,病情可获好转;对于保守治疗失败者,必须采取手术治疗。对于存在症状的时间较短的成年人和起病往往较急的儿童,采取营养支持的保守治疗能取得较大的成功。具有更长期症状的成年患者不太可能从单独营养支持治疗中获益;对于这些患者,如果在纠正电解质、胃肠减压联合短期的营养支持后症状仍未缓解,应尽快行手术治疗。2 胃肠减压 所有患者都应该留置鼻胃管,纠正电解质异常。鼻胃管可使扩张的胃和近端十二指肠减压,改善患者的舒适度,并帮助监测体液丢失。3 纠正电解质异常急性起病的患者可能会有电解质异常,应积极监测并纠正。呕吐可导致低血容量、低钾血症和代谢性碱中毒。应开始补充液体和电解质;十二指肠梗阻缓解后,再喂养综合征可促发电解质异常。4.营养支持通常需要营养支持治疗,至少在患者能够(并且愿意)增加经口摄食之前的初始阶段是必需的;首选肠内营养,常通过放置在梗阻远端的鼻空肠喂食管给予;如果无法进行肠内营养,可能需要全胃肠外营养;一旦发现体重明显增加,则可缓慢增加饮食;进食障碍患者可能需要接受精神病学评估。5 手术治疗 影响肠系膜上动脉综合征有若干因素,包括过短的屈氏韧带和肠系膜上动脉和腹主动脉之间角度过小。一般只有在药物无效的情况下使用手术治疗。国内主张根据术中探查结果决定手术方式,但以采用十二指肠空肠侧侧吻合术较为可靠。也有采取腹腔镜 Ladd 手术治疗该病,尤其是出现小儿肠扭转和十二指肠梗阻时,常常使用该种手术方式。该术式简单易操作,即使患者屈氏韧带位置正常,也能完整校正扭转位的十二指肠,解除压迫;腹腔镜 Ladd 手术无需吻合十二指肠,可避免形成肠漏和狭窄。 总之,肠系膜上动脉综合征是近端肠梗阻的一个不常见的病因。由肠系膜上动脉和主动脉之间间隙狭窄导致的十二指肠第三部受压是该综合征的特征,其间的肠系膜脂肪垫消失是该综合征产生的主要原因。临床表现为餐后恶心、呕吐、腹胀和腹痛等近段肠梗阻表现, 改变体位症状可缓解是其突出特征;该病漏诊率较高,临床医生应高度重视。
误吸所致Mendelson综合征的识别与处理/100853 北京解放军总医院急诊科 孟庆义/Mendelson综合征,又称吸入性酸肺综合征(acid-pulmonary-aspiration syndrome),是指酸性胃液引起的严重的酸-误吸综合征, 最早由Mendelson于1946年首次报道。酸误吸可导致支气管痉挛,肺间质水肿及肺透明膜变,表现为哮喘样呼吸、发绀、呼吸困难、呼吸阻力增加和心动过速,双肺可闻支气管哮鸣音或湿性罗音,可很快导致肺组织水肿或急性呼吸窘迫综合征的发生,故该症发展迅速,病情危急,应立即处理;如不及时抢救,可造成患者死亡。1 病例介绍 例1,年轻男性,因突发喘憋伴意识模糊30余小时来诊。述患者在服用中药时发生恶心呕吐,为非喷射性,家属述无明显呛咳发生,之后出现咳嗽咳白痰,并出现明显喘憋,面部和口唇发紫,呼吸困难明显,当即吸氧症状无改善,并出现意识模糊,外院给予“复方磷酸可待因口服液和”沙丁胺醇气雾剂“治疗,症状无明显缓解,送来急诊。来诊后发现患者浅昏迷,并存在明显缺氧表现,血气分析显示II型呼吸衰竭(氧分压降低,二氧化碳分压增高);迅速给予气管插管,呼吸机辅助通气,床旁胸片显示双肺散在絮状斑片影,初步诊断为急性呼吸窘迫综合征伴毛细血管渗漏综合征,重症肺炎,并给予甲基强的松龙和羟乙基淀粉等治疗。治疗过程中发现患者气道阻力极高,并从气管内吸出黑色条形固体。住院治疗约两三天后,患者病情戏剧性地迅速缓解,意识清楚,无缺氧表现,复查双肺CT显示原斑片状阴影完全消失,巩固治疗后出院。最后诊断为误吸所致Mendelson综合征。例2,中年女性,因进行性吞咽困难伴频繁呕吐半年余疑似贲门癌就诊。拟在全麻下手术切除。术前已禁食1个月,但到术前1d仍有呕吐。入手术室前已插胃管。诱导麻醉用咪唑安定等药物,病人无呕吐、呃逆等现象;但插管暴露气管时发现口腔底部有液体,马上进行负压吸引后插管,随即发现脉氧饱和度下降,发绀,两肺充满哮鸣音,伴呼吸道阻力大,经静注地塞米松等抢救后病情缓解,后发现胃管打结引流不畅,故考虑胃酸吸入所致Mendelson综合征。例3,中年男性,因腹痛、腹胀伴呕吐1天就诊;查体显示一般情况较差,急重病容,心肺听诊未发现异常,腹胀,板状腹,全腹腹膜炎征象。既往病史无特殊。诊为“胃穿孔”拟行手术治疗。进行气管插管全麻时,病人发生呕吐,喉镜暴露声门时发现咽喉部有呕吐物,清理后行气管插管麻醉机间歇性正压通气, 术中发现脉氧饱和度逐步降至90%左右,随后病人缺氧加重,发绀, 给予纯氧后不能改善;术毕虽然呼吸恢复,但明显急促,呼吸困难,三凹征,未见意识恢复,双肺听诊呼吸音粗,双肺中下野弥漫散在干湿性罗音,予静注地塞米松20mg,速尿20mg,吸入纯氧无明显缓解。术后约1小时患者出现心脏停搏,抢救无效死亡,最后诊断为Mendelson综合征。2 临床特征Mendelson综合征首先由Mendelson加以描述,即在误吸发生后不久或2~4小时出现“哮喘样综合征”,病人呈现紫绀、心动过速,支气管痉挛和呼吸困难;在受累的肺野可听到哮鸣音或罗音。胸部X线的特点是受累的肺野呈不规则、边缘模糊的斑状阴影。一般多在误吸发生后24小时才出现。该症常发生于麻醉、脑外伤、服毒、气管插管抢救时、极度衰弱或昏迷病人等,大量呕吐的胃酸性液体吸入气管内,发生咳喘、发绀、支气管痉挛和肺水肿,甚至窒息。 Mendelson综合征病理损伤分为两个阶段,第一个阶段高峰出现在误吸后1~2 h,是酸性物质对呼吸道和肺泡上皮细胞直接损伤的结果;第二个阶段高峰出现在4~6 h,主要为肺泡和肺间质内中性粒细胞渗出为主的急性炎症,这与炎性细胞的浸润及活化、炎性介质释放、黏附分子及酶类有关,其中白细胞介素-8的释放、中性粒细胞活化和补体的激活起关键作用。肺组织损害的程度与胃内容物的pH值直接相关,pH>2.5的胃液所致的损害要比pH<2.5者轻得多。动物试验研究表明,当吸入液体pH在1.5~2.5之间,肺水肿和炎症改变程度相平行,当pH在1.5以下时,可发生致命性肺病变,80%~100%实验动物死亡。肺组织的损害除与胃液化学性质有关外,还与消化酶的活性有关。在临床上,根据吸入物质的不同,临床和影像学表现都不一样;吸入口腔内细菌引起的吸入性肺炎,可以表现为大叶性、小叶性,可有典型树芽征;此类病人多容易反复误吸和发生肺炎,多有脑卒中病史和球麻痹,吃饭喝水呛咳。病变多位于中叶和下肺各段(左侧卧位、右侧卧位、平卧位时各不一样)。吸入胃酸造成的Mendelson综合征,胸片表现多类似急性呼吸窘迫综合征和肺水肿,肺泡内弥漫性渗出明显,一般不表现为典型树芽征,但吸入烟雾、化学气体和类脂质则可以引起树芽征。所谓树芽征(tree-in-bud pattern)是高分辨CT上细支气管周围炎,小叶中央支气管及其远端气道扩张、粘液嵌塞,在不同的截面组合在一起,形似“春天发芽”的征象。树芽征最初用于描述肺结核并支气管播散,但也见于其他疾病,最经典的是弥漫性泛细支气管炎,满肺的树芽征作为诊断依据之一。3 治疗措施3.1治疗原则 轻症患者可仅给予对症治疗,通常情况下每2 h翻身一次。保持呼吸道通畅,及时吸出上呼吸道分泌物,出现急性上呼吸道梗阻时要及时给予气管插管或气管切开。患者出现胸闷、呼吸困难及通气功能异常者应进一步观察。雾化吸入糖皮质激素、支气管舒张药物和祛痰药有助于减轻气道阻塞症状。气道阻塞严重者可全身短期使用糖皮质激素。重症患者主要是支持治疗,包括吸氧和机械通气,糖皮质激素可能降低病死率。3.2 呼吸支持 是Mendelson综合征最重要的治疗办法,通常采用气管插管和正压通气,机械通气是有一定疗效的。如病人早期来就诊,应行气管吸引,其目的是把可能已吸入的颗粒性物质从气道中清除出去。对此综合征还有人主张用生理盐水或碳酸氢钠生理盐水灌洗支气管,以中和胃酸,但由于吸入液体很快(15~20s)进入肺外周,常不易奏效。3.3 液体复苏 应控制在最低有效循环血量水平;损伤早期肺毛细血管通透性增加,注意可能出现毛细血管渗漏现象,主张补液量应控制在最低有效循环血量的水平。早期避免白蛋白输入,可给予羟乙基淀粉等胶体溶液堵漏;监测胶体渗透压,提高机体胶体渗透压以减少肺渗出。发病后期需注意监测血浆白蛋白,及时补充并保持血白蛋白在正常水平。3.4 雾化吸入 ① 乙酰半胱氨酸喷雾剂:其化学结构中的巯基可使黏蛋白双硫键断裂,降低痰黏稠度,有助于排痰,通常以10%溶液喷雾吸入,每次1~3 mL,每日3~6次。②支气管扩张剂:主要用于解除支气管痉挛,常用药物有异丙托溴胺、沙丁胺醇和肾上腺素等。③ 糖皮质激素:局部用糖皮质激素具有局部高效和全身安全的特点,常用药物有布地奈得,每次使用1~2 mL,根据病情每日1~3次;也可选用地塞米松雾化。3.5 其它应用肾上腺皮质激素虽然疗效尚不肯定,一般认为早期应用可能有一定效果,较晚期时亦可加速肺部病灶的吸收。还要考虑使用抗生素等其它一些措施,特别强调的是,仅在出现继发性肺部感染时才使用抗生素。另外,根据“肺与大肠相表里”的中医理论,肠道功能恢复是加速肺损伤恢复的重要因素。维护肠道功能的主要措施为避免使用影响肠道功能药物,早期开始胃肠内营养,给予卿尔美水溶性膳食纤维和微生态制剂重建肠道菌群,乳果糖和植物油等刺激胃肠蠕动。4 相关知识4.1 Mendelson综合征与吸入性肺炎吸入性肺炎是化学性肺炎,系吸入物质对肺的直接毒害引起,它是液体、颗粒性物质或分泌物进入下气道的病理后果,病死率可高达30%~50%。通常情况下健康人常吸入这些物质,但吸入物常通过正常防御机制被清除而无不良后果。吸入性肺炎可表现为下述三种类型中的一种:类似于Mendelson所描述的迅速恢复型;进展为急性呼吸窘迫综合征型;或合并细菌感染型。目前研究最多且最常见的类型是吸入胃酸之后的胃酸性肺炎(Mendelson综合征);如吸入的量大,可迅速出现症状,如急性呼吸困难,呼吸急促及心动过速等,以及发绀、支气管痉挛、发热,往往有粉红色泡沫状痰。胸部X线检查均显示有浸润,常累及一侧或两侧肺下叶。动脉血气分析显示有低氧血症。4.2 Mendelson综合征与误吸 胃内容物为酸性代谢产物,当胃内容物进入肺会造成两方面的影响,一为阻塞气管和支气管,造成阻塞性通气功能障碍,无法进行气体的交换,就是窒息;其二,胃内容物为酸性代谢产物,进入肺后,会造成化学性肺损伤,医学上定义为Mendelson综合征,表现为血氧饱和度的降低和缺氧。误吸的临床表现主要包括急性呼吸道梗阻、Mendelson综合征、吸入性肺不张、吸入性肺炎等。预防误吸主要是针对构成误吸和肺损害的原因采取措施:(1)减少胃内容量和提高胃液pH;(2)降低胃内压,使其低于食管下端括约肌阻力;(3)保护气道,尤当气道保护性反射消失或减弱时,更具有重要意义。误吸的处理关键在于及时发现和采取有效的措施,以免发生气道梗阻窒息和减轻急性肺损伤。具体措施包括重建通气道、支气管冲洗、纠正低氧血症、糖皮质激素、气管镜检查、抗生素及其他支持疗法。为了减少反流和误吸的可能性,手术患者常需要术前禁食水,通常禁食6~8小时,禁饮4小时,小儿可以控制在2小时。4.3 Mendelson综合征与麻醉前禁食水 人体的气管和食管是前后比邻的,而在进食时,气管的开口,会厌,会暂时关闭,以保证食物进入食管而非气管,称之为咽反射。而当全麻手术时,人体的咽反射是迟钝甚至消失的,加之气管插管时呼吸机会向肺内“吹气”,如果胃里东西很多,可能导致胃里的内容物返流,这些返流的东西就会进入气管,称之为“误吸”。误吸pH<2.5(强酸性液体,如胃液)、容量>0.4ml/kg的胃内容物,就足以诱发Mendelson综合征,临床观察死亡率可达60%,故胃里的东西越少,Mendelson综合征发生的可能性也越小,因此Mendelson于1946年提出了“术前禁食水”的概念。全麻手术术前禁食水是必须的,而神经阻滞麻醉,也就是部分肢体麻醉,人保持清醒的麻醉方式,由于麻醉药物本身也可能导致恶心呕吐,而人体术中仰卧状态下误吸发生率也较高,因此也需要术前禁食水。而对于局麻手术,因为大部分手术不能保证在局麻下顺利完成,存在术中更改麻醉方式的可能,前面提到的神经组织麻醉也存在这个问题,故只有诸如病变范围很小的体表肿物切除术等很小一部分手术允许术前进食。关于禁食水时间,传统观点是成人术前禁食水12小时,目前我国大部分医院仍采用传统观点,也就是术前晚22点开始禁食水,等待手术时间较长时给予输液补充。然而,近年来国外有研究显示,长时间禁食可以引起口渴、血容量减少、低血糖等不适,加之手术本身对机体的消耗,影响了组织修复和伤口愈合,消弱了防御感染的能力。同时有临床研究显示,相对于禁食水10小时,禁食水3.4小时的患者误吸等的发生率并没有升高,反而,缩短禁饮时间可以增加病人的舒适,减少低血糖等不良反应的发生,减轻术后呕吐。另外,需强调的是,近年来多主张术前使用H2受体阻滞剂和质子泵抑制剂等,阿托品不能有效防止Mendelson综合征的发生。4.4 烟雾弹爆炸吸入性损伤 烟雾弹爆炸后吸入盐酸可出现类似Mendelson综合征的反应。含毒烟雾弹成分中以盐酸为多见,这些酸性物质除皮肤灼伤外,呼吸道吸入酸类的挥发气,还引起上呼吸道剧烈刺激,严重者可发生化学性支气管炎、肺炎、肺水肿。盐酸是氯化氢(HCl)的水溶液,浓度最高不会超过37%,其具有很强的腐蚀性、挥发性,蒸气或烟雾可引起急性中毒,出现结膜炎、鼻及口腔黏膜有烧灼感,引起鼻出血、齿龈出血、气管炎等。HCl吸入后大部分被上呼吸道黏膜所滞留,并被中和一部分,对局部黏膜有刺激和烧灼作用,引起炎性水肿、充血和坏死;在高浓度HCl作用下,动物尸检可发现肺水肿及出血;兔吸入6400 mg/m3浓度的HCl 30 min,可因喉痉挛、喉水肿、肺水肿死亡; 吸入5000 mg/m3 HCl达1.5 h,在2~6 d后死亡。 总之,呕吐与返流误吸是临床常见的并发症,尤其在病人意识不清醒或麻醉状态下,一旦发生则可能导致严重后果,据相关资料统计,麻醉死亡病例20%与误吸有关,误吸死亡率高达50%~70%,Mendelson综合征是其重要机制之一,其处理关键在于及时发现和采取有效措施。
所谓肌酸激酶易激综合征(creatine kinase high responder syndrome)是在轻微运动等应激后,出现血清肌酸激酶的明显增高,其增高幅度与运动负荷等应激强度不成比例,比常人容易发生横纹肌溶解症( rhabdomyolysis)。近几年来,发现数十例病人在中低强度负荷训练或锻炼后,以乏力等症状就诊,化验检查发现血清肌酸激酶明显增高,临床除外中暑、甲状腺机能减退症、皮肌炎和多发性肌炎等神经肌肉性疾病等常见疾患,经补液等对症治疗后缓解,个别患者还有反复发作的倾向,并推测其发生除与基因类型有关,可能是在运动负荷等刺激下肌肉细胞对肌酸激酶的通透性可能存在某些异常反应,试用糖皮质激素冲击治疗,取得良好效果。1 典型病例 病例1,男20岁,辽宁籍,某军校学员。自述入院前一周日常训练后觉乏力,2天前出现双下肢轻度水肿就诊;无发热、酱油尿及恶心呕吐等症状。来诊后上腹部超声检查示双肾超声未见明显异常;下肢静脉超声也未见明显异常;血清生化结果示:CK 39064 U/L, CK-MB 636 U/L(免疫抑制法),ALT 123U/L, AST 434 U/L, Cr 83.1 mmol/L, BUN 2.66 mmol/L。疑似横纹肌溶解症?给予补液、利尿及碱化尿液治疗。次日复查血生化示CK 29405 U/L, CK-MB 399 U/L,TnT 0.201 mmol/L, K+ 3.99 mmol/L, Na++ 138.4 mmol/L, Cr 78.8 umol/L, BUN 2.94 mmol/L,继续目前的治疗;发病后第3天和第4天复查血CK分别为 26380 U/L和16856 U/L,遂给予地塞米松5mg静注一次。发病第6天复查CK 4541 U/L, CK-MB 53.1 U/L,TnT<0.010 mmol/L, K+ 3.18 mmol/L, ALT 99 U/L, AST 116U/L, Cr 73.8 mmol/L, BUN 3.64 mmol/L;于发病第7天复查CK 3608 U/L, CK-MB 55.4U/L,无明显不适出院。最后诊断为肌酸激酶易激综合征。病例2,患者男性,22岁,江苏籍,某部队学院学员。患者曾在参加学院例行体能考核后,饮用大量冰镇饮料后,当晚出现上腹部持续性剧烈疼痛,伴有恶心、呕吐,呕吐物为胃内容物,无眼睑及双下肢水肿,无呕血、便血、黑便,无少尿等症状;次日于学院卫生所考虑为胃肠炎,给予“胃舒平、654-2”等口服治疗无缓解,遂于第三天晚来急诊就诊。实验室检查:血常规和尿常规正常;血清CK 474.7U/L,Cr 224.9umol/l,BUN 11.26mmol/l;腹部超声示双肾皮质回声增强。疑似横纹肌溶解和急性肾功能不全;后转入肾科住院治疗。肾脏穿刺病理诊断为肾小球轻微病变,经给予补液、利尿、碱化尿液治疗后出院。出院后正常学习和训练,出院1月后抽血复查CK为216.3 U/L。约3个月训练考核后再次出现腹痛,乏力,至我院就诊,查CK 1046.7 U/L,CK-MB 11.9 U/L,血肌酐正常,又疑似横纹肌溶解,再次住院治疗,给予补液利尿等治疗,5天后复查血CK正常后出院。最后诊断为肌酸激酶易激综合征。2 临床思维要点肌酸激酶易激综合征是横纹肌对运动等应激反应的特殊类型,表现为轻微刺激诱发的肌酸激酶升高,除表现肌肉酸痛外,无发热、酱油尿等肌肉坏死的临床表现,血和尿中较少检出肌红蛋白。而通常横纹肌溶解症是指影响横纹肌细胞膜、膜通道及其能量供应的多种遗传性或获得性疾病导致的横纹肌损伤,由于细胞膜完整性改变,细胞内容物漏出,包括肌红蛋白、肌酸激酶等酶类以及离子和小分子毒性物质,且多为重度刺激所致,有肌肉坏死相关的临床表现,血和尿中常出现大量肌红蛋白等肌肉坏死物质;因细胞受损严重, 细胞内的钾离子和磷酸盐释放入血,可出现发热、高钾血症、高磷酸血症, 血尿酸升高, 血钙下降。其次,肌酸激酶易激综合征的酶学释放“基质”为全身肌肉组织,机制全身肌肉细胞的通透性异常增高,可能无细胞完整性改变,故常表现为肌酸激酶显著升高而无明显肌肉坏死;而横纹肌溶解症的酶学释放“基质”可以为某局部肌肉组织或累及全身肌肉组织,肌酸激酶升高幅度与肌肉坏死程度相平行。该病还应与哈夫病(Haff disease)相鉴别,后者亦称潟湖病,是由食用鱼和小龙虾等海产品24 小时内突然发作横纹肌溶解,潜伏期约6-8小时;目前病因不清,怀疑与一种尚未确定的毒素有关;主要表现为恶心、呕吐、腹痛,以及肌肉触痛、僵硬、酱油尿等,一般无发热表现;多数预后较好,经及时治疗恢复较快,症状通常在2-3天内消退,症状较轻者,不经治疗可自愈。二者的临床病理过程由许多相似之处,哈夫病为进食海鲜后横纹肌的异常反应,肌酸激酶易激综合征为轻微运动后横纹肌的异常反应,此两种病很可能存在同源性。总之,肌酸激酶易激综合征的临床特征是在轻微运动后,出现血清肌酸激酶的明显增高,其增高幅度与运动负荷强度不成比例,此类患者可能不适合高强度运动,不应从事运动员、警察、军人等和运动密切相关的职业。
肾上腺素是最古老、最有效、应用最广泛的心肺复苏方法,由于其α-受体作用明显大于β-受体作用,并可增加主动脉舒张压和心肌血流,预防和纠正由长时间同步心脏按压与通气所引起的动脉塌陷,故是近几十年来心肺复苏的首选药物。但在最近二十几年以来,单一的肾上腺素虽然一直是心肺复苏药物的主流,可是肾上腺素的用药剂量却几经变化,却从上世纪八十年代的小剂量,到九十年代大剂量方案的兴起,又经历了个体化方案阶段,近几年又重新回归到小剂量给药方案,这恰好是一个完整的轮回,且符合辩证唯物论的否定之否定规律,即事物发展是螺旋式上升、波浪式前进的[1]。据此,本文将从辩证唯物主义原理出发,阐述心肺复苏时肾上腺素剂量变迁的哲学基础,并对将来肾上腺素剂量的研究方向进行探讨。1.小剂量方案阶段在上世纪八十年代,由于认识到小剂量(1mg/次)的肾上腺素能同时激动α和β肾上腺素能受体,从而使外周血管收缩(α受体作用)和心率加快及心肌收缩力增强(β受体作用)。还可使脑和心脏以外的血管床收缩,在不改变右房压和脑压的同时,使主动脉收缩压和舒张压增加,从而使脑和心脏的灌注压增加,提高复苏的成功率。故传统的心肺复苏时肾上腺素用法均为小剂量疗法。即在整个复苏过程中,一般情况下,至少每3~5分钟静注1mg肾上腺素。由于肾上腺素代谢很快,所以应频繁注射。如果未建立静脉通道,可经气管内给药,即将1mg剂量的肾上腺素溶于10ml的液体中滴入气管内。2.大剂量方案阶段在上世纪九十年代初期,关于肾上腺素的最佳剂量存在争议。有些研究者试图找出最佳剂量,Berkowitz研究发现肾上腺素以1μg/kg/min的剂量静滴,可使脑的灌注压增加;剂量增加到10μg/kg/min以上时,心肌血流亦增加,但是,当增加到100μg/kg/min时,则对复苏无进一步改善作用。也有研究表明肾上腺素的剂量至少为200μg/kg/min时,才对脑和心肌血流量有改善作用。有一些动物实验研究表明,大剂量(100μg/kg/min)的肾上腺素可出人意料地提高心脏自主循环的恢复率。此后,国内外部分学者开始应用较大剂量肾上腺素进行心肺复苏(3-5mg/次),个别学者甚至采用超大剂量(每次10mg以上的剂量)肾上腺素。由此一度出现大剂量肾上腺素占主导地位的局面。3.个体化方案阶段在上世纪九十年代后期,一些研究表明超大剂量肾上腺素虽然可以提高心脏复跳率,但最终存活率没有提高。这可能和大剂量肾上腺素应用可以导致顽固高血压及快速心律失常等复苏后综合征有关。故随着反对大剂量肾上腺素应用的呼声渐起,当时国内外学者多认为个体化折衷方案比较合理。即肾上腺素的用量应当个体化,根据具体病人对于药物的即时反应灵活决定加量的梯度,而不应该固守某一硬性规定。如心跳骤停时间较短的患者,首次应用标准小剂量(1mg)的肾上腺素,而对心跳骤停时间较长的患者,首次应用较大剂量的肾上腺素(2~5mg)。对于首次给予标准小剂量肾上腺素的患者,再次应用时可加大剂量,即阶梯加量;即“1,2,3mg”或“1,3,5mg”逐次加量用药。但反对应用每次超过5mg以上的超大剂量肾上腺素,后者可能弊大于利。在肾上腺素个体化应用方案中,还提出应该注意患者自主心律恢复前后,其对药物的敏感性有很大的不同,这可能与心跳恢复前后心肌的肾上腺素能受体的调整有关。没有自主心跳时可以对于较大剂量的肾上腺素不敏感;一旦自主心跳恢复,很小剂量的肾上腺素就可以引发快速心律失常或室颤,所以及时调整肾上腺素的用量十分重要。患者自主心跳恢复以后,为防止再次停跳,可以采用小剂量肾上腺素静脉点滴维持。美国心脏协会(AHA)建议以10μg/Kg/min给予,临床上常将10mg肾上腺素加入250或500ml生理盐水中静点,速度根据患者心电监测的心率、血压达到希望的数值为准进行调节。另外肾上腺素亦应避免与碳酸氢钠同时使用,后者可以降低其效价或增加引起快速心律失常及室颤的可能性。这些都是当时肾上腺素个体化应用的要点。4.回归小剂量方案阶段在最近几年内,多数学者已不再主张心肺复苏早期初始大剂量静脉推注使用肾上腺素。其原因主要是由于其主要的药理作用为刺激α受体,使血管收缩、增加冠状动脉灌流压;和刺激心脏受体,产生正性变时和变力作用,因此心脏停搏后应用肾上腺素,可能会导致心脏过度收缩,致心肌舒张障碍,发生石头心现象。尤其是近来众多关于肾上腺素的研究已表明,增加肾上腺素的剂量并不能提高心肺复苏的成功率和改善存活者的神经功能[2],所以美国心脏协会2005年最新版的心肺复苏指南推荐的肾上腺素剂量又回到小剂量(1mg/次),只在静脉通道无法建立进行气管内给药时,才略增加剂量为2-2.5mg[3]。5 思考与展望在近几十年心肺复苏肾上腺素的应用方面,其剂量方案,从小剂量到大剂量,在回归到小剂量,恰好一个轮回。但经过这一轮回,人们已充分认识到肾上腺素过度应用的弊端,如造成石头心,导致顽固高血压及快速心律失常等复苏后综合征等。这完全符合辩证唯物论的否定之否定定律,事物发展是螺旋式上升的。其次,根据辩证唯物主义原理否定之否定定律,肾上腺素的剂量今后还将会再向大剂量发展,其前提是找到对抗大剂量肾上腺素弊端的方法,这样可以最大限度地发挥肾上腺素的有益作用,并开始新一轮的“螺旋式上升”。关于心肺复苏肾上腺素的剂量问题,人们认识到心肺复苏时增加肾上腺素的剂量,是一把“双刃剑”。故肾上腺素应用方案,从小剂量到大剂量,再到小剂量,是人们对肾上腺素有益作用和有害作用这一对矛盾认识的结果,也是辩证唯物主义原理对立统一规律的充分体现。其次,由于肾上腺素的有害作用,如可造成石头心等,目前尚无好的解决方法,故目前只能强调肾上腺素的有害作用,故推荐小剂量肾上腺素方案,这是抓主要矛盾的体现。另外解决好肾上腺素有益作用和有害作用这一对矛盾,即寻找对抗大剂量肾上腺素弊端的方法,使二者达到统一,将是今后研究重点之一。心肺复苏肾上腺素剂量的变迁,也是唯物辩证法质量互变定律的充分体现。小剂量肾上腺素对心肺复苏是有益的,但增加到一定剂量后,对心脏作用变为有害的,这是一个量变到质变的过程。目前认为肾上腺素单次用量应为1mg,临床上常习称为标准剂量,这就是哲学上的“度”。但必须认识到,这个标准剂量,只是目前人们认识的结果;随着心肺复苏病理生理的进展及复苏用药方法的变化,将需要一个新条件下的所谓标准剂量,也就是说,人们会确定新的“度”。因此,寻找新的“度”,确定新新条件下的肾上腺素标准剂量,是今后心肺复苏研究的方向之一。总之,肾上腺素是临床上心肺复苏的一线药物,其剂量应用方案的变迁,是唯物辩证法的充分体现;运用辩证唯物主义原理来确定发展方向,将有助于心肺复苏研究的理论与实践。
某高血压急症患者,血压达200/110mmHg时, 无急性左心功能不全的征象。为达到降压目的,遂用血管扩张剂,待血压降到正常范围时(120/60mmHg), 反而出现急性左心衰竭的征象。这是为什么?一、体循环与肺循环 人体的血液循环,主要分为两个循环,即体循环与肺循环,也称之为大循环与小循环。二者之间的重要差别是压力的不同。体循环为动态的高压系统,最高压力为临床所测到的动脉收缩压,达100mmHg左右,高血压时,可达200mg以上。在心脏的舒张期,压力回落,即舒张压,健康人的压力也在60mmHg以上。故从整体来看,体循环是一动态变化着的、高压力系统。肺循环的压力是比较低的,正常右心室压力曲线在30mmHg以内上下波动;肺动脉嵌压(PCWP) 的正常值为 4~12mmHg;PCWP 18~20mmHg时开始出现肺淤血;PCWP 20~25mmHg时出现中度肺淤血;PCWP 25~30mmHg时出现重度肺淤血;PCWP >30mmHg时出现急性肺水肿。故从整体来看,肺循环是一在低水平,动态变化着的低压系统。 总之,体循环与肺循环的压力差异显而易见。二、“人往高处走” 物理学原理 “人往高处走”,其中一层意思是指“美好的东西”都处在“高的地方”,人要追求美好的事物,就应向“高处走”。临床治疗中从静脉输进的液体(从低处进来),也得把它运输到“高处”(动脉系统),以发挥作用,不能存在“低处”,否则就没起到应有的作用。从“低处”到“高处”,只能用“泵”,人体中的“左心”就是一个“泵”,负责将低压区(肺循环)的血液,“扬”到高压区(体循环)中去。这个过程决定于三个因素:时间、容量和压差。(一)时间因素首先谈时间问题,也就是速率问题。临床上静脉输液速度过快,会造成急性肺水肿。其机理为:经静脉快速输液,液体经大静脉到右心,再到肺循环。左心这个泵将其“扬”到体循环, 再到外周毛细血管。如输液速度过快,左心这个泵来不及将其“扬”到体循环,液体会“潴留”在低压的肺内,自然会造成肺淤血或肺水肿。故临床治疗中,输进的液体,机体需要时间来“消化”和“平衡”。如时间太短,液体来不及转移,就会潴留在低压的肺循环。(二)容量因素临床上输液总量过多,虽然很慢,也会造成急性肺水肿。其机理为:体循环为动态的高压系统,肺循环的压力是比较低的,二者间存在显著的压力阶差。当全身容量过多时,“水往低处流”,低压的肺循环自然会潴留相对多的液体,从而造成肺淤血或肺水肿。故临床治疗中,输进的液体的总量是需要控制的,否则过多的液体会相对较多地,潴留在低压的肺循环。(三)压差因素体循环与肺循环的压差越大,左心这个泵将血液由肺循环“扬”到体循环,就会越费力,液体从肺循环到体循环转移的速度,就会减慢。故高血压时,输液速度稍加快,就有可能出现肺水肿,道理就是如此。因此,在循环系统中,体循环与肺循环间液体的转移,决定于三个因素:时间、容量和压差,即“左心泵”的能力及周围环境。这也是动脉输液和静脉输液之间的重要差别之一,动脉输液优先考虑的应是总量问题,其次才是速度问题;静脉输液优先考虑的应是速度问题,其次才是总量问题。三、“水往低处流”的物理学原理“水往低处流”,是指液体向压力较低的区域流动。在循环系统中,肺循环的血流量还决定于另外两个因素,肺动脉和肺静脉的压力。(一)肺动脉在肺循环中,肺动脉相当于一个位于肺组织前的“阀门”,是肺循环的第一个调节阀,它的阻力是决定肺内潴留液体量的因素之一。高血压急症患者,在全身小动脉收缩的同时,往往伴随有肺动脉的收缩;后者可能为一保护机制,通过减少向肺的血流,以减少体循环高压状态对肺循环的影响。在应用血管扩张剂后,外周血管扩张,体循环的血管阻力下降;如果此时肺动脉还处在收缩状态,向肺的血流仍处在原来的较低水平,左心就可能出现“空转”状态,心输出量就可能出现下降。因此,用血管扩张剂治疗高血压时,全身外周血管阻力与肺血管阻力的“非等比下降”,可使心输出量(CO)不变或减少,可能加重病情。用血管扩张剂治疗高血压时,如全身外周血管阻力与肺血管阻力呈“等比下降”,可使心输出量(CO)不变或增加,这可能是一种理想状态。即同时扩张外周血管和肺动脉的血管活性药物,是比较好的降压药物。目前用于降压的药物主要有以下六类,即利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、钙拮抗剂、a受体阻滞剂。另外还有一些含有以上几种成分的复方药物,例如复降片、珍菊降压片、北京降压0号、海捷亚、安博诺等等。但是只有钙拮抗剂对肺血管阻力的影响可能较明显,兼有“等比下降”的潜力;因为较新的肺动脉高压的治疗指南中,血管扩张药物中只留下钙拮抗剂这一类药物。故静脉注射用钙拮抗剂类降压药物,尼卡地平,在高血压急症的治疗中,可能有其它药物不可比拟的优势。 (二)肺静脉在肺循环中,肺静脉相当于一个位于肺组织后的“阀门”,是肺循环的第二个调节阀,它的阻力是决定肺内潴留液体量的因素之一。在高血压急症的治疗中,如果存在肺静脉的梗阻,全身应用血管扩张剂后,可以引起肺动脉扩张,导致肺血流量增加,从而导致肺水肿。这在临床中应引起注意。引起肺静脉改变的疾病主要有, ①肺静脉阻塞:肺静脉堵塞病、先天性肺静脉狭窄、纵隔肿瘤或肉芽肿、纵隔炎。②左心疾患:左心功能不全(风心病、冠心病、高心病等)、二尖瓣狭窄或关闭不全、左房黏液瘤等。这些疾患引起的肺静脉高压,过去的分类曾命名为毛细血管后性肺高压,临床上还是比较常见的。(三)肺血管的状态肺血管的状态也是影响肺循环的重要因素。例如肺动脉高压病变早期,血管平滑肌收缩经常存在,对扩血管治疗反应较好;肺动脉高压病变晚期,血管内膜和中层纤维化及血栓形成等限制了血管扩张,对治疗反应不佳,甚至出现矛盾反应。因此,用血管扩张药治疗前,应考虑肺血管的反应性。其次,伴有慢性肺部疾病或间质性肺部疾病的高血压患者,其肺高压有可能是由于缺氧所致,肺内通气不良的区域往往伴有血管收缩,此时应慎用血管扩张剂。因为血管扩张剂治疗可以引起通气血流比值失调,从而加重低氧血症。总之,治疗高血压等任何疾病均应以个体化为原则,病理生理为导向,患者基础的肺循环状态,药物对肺循环的影响,及体循环与肺循环间的相互作用是临床治疗过程中必须考虑的问题。